新冠病毒這個(gè)鍋，三文魚背不背？

這個(gè)鍋，三文魚背不背：

　　新發(fā)地切割三文魚案板發(fā)現(xiàn)新冠病毒，提醒我們可能的冷鏈漏洞?，F(xiàn)有研究表明三文魚基本不可能是病毒傳播的中間宿主，進(jìn)口三文魚是否是污染源尚有待科學(xué)的調(diào)查分析。我們很高興地看到北京反應(yīng)迅速、信息通報(bào)及時(shí)透明，對(duì)于防控前景非常有信心。但是，我們也要借此機(jī)會(huì)提醒讀者朋友們：新冠病毒的潛在宿主很多，在日常生活中，仍要對(duì)與人密切接觸的動(dòng)物保持警惕。在有效療法或者疫苗出現(xiàn)之前，類似的新冠點(diǎn)暴發(fā)可能是常態(tài)，我們要隨時(shí)保持警覺。

　　撰文 | 唐金藝(中國科學(xué)院上海巴斯德研究所)、丁強(qiáng)(清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院)

　　6月14日，北京市第155場(chǎng)新冠肺炎疫情防控工作新聞發(fā)布會(huì)通報(bào)，北京市新增新冠肺炎確診病例36例。其中在新發(fā)地市場(chǎng)工作者27例，曾直接或間接暴露于新發(fā)地市場(chǎng)者9例。也就是說，這36例均與新發(fā)地市場(chǎng)有關(guān)。

　　此前，《新京報(bào)》報(bào)道，北京新發(fā)地批發(fā)市場(chǎng)董事長(zhǎng)張玉璽表示，相關(guān)部門抽檢時(shí)從切割進(jìn)口三文魚的案板中檢測(cè)到了新冠病毒，而該產(chǎn)品的貨源來自京深海鮮市場(chǎng)。除此之外，檢測(cè)還發(fā)現(xiàn)了40件環(huán)境陽性樣本。

　　一時(shí)間，三文魚被推上了風(fēng)口浪尖。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，已有北京、山西、江西、湖南、武漢、石家莊、杭州、成都、南京、珠海、福州、溫州、昆明、南寧等至少14地宣布緊急下架三文魚產(chǎn)品，多地加強(qiáng)對(duì)肉類、生鮮、水產(chǎn)品和冷凍類食品的監(jiān)管排查。

　　那么，三文魚能感染新冠病毒嗎？

　　目前認(rèn)為，新冠病毒主要通過宿主的ACE2受體進(jìn)入宿主細(xì)胞[1]，新冠病毒的S蛋白能否與宿主ACE2受體有效結(jié)合，是評(píng)估該物種能否被新冠病毒感染的前提條件。

　　三文魚是部分鮭科魚類的俗稱，音譯自“Salmo salar”，原本指的是大西洋鮭(Salmo salar)，后來一些商家也將太平洋鮭(Oncorhynchus)稱作“三文魚”，比較常見的如鮭科太平洋鮭魚屬的虹鱒(Oncorhynchus mykiss)。

　　根據(jù)NCBI數(shù)據(jù)庫，共有310多個(gè)物種表達(dá)ACE2蛋白，主要包括胎盤哺乳類、靈長(zhǎng)類、鳥類、魚類等等。檢索后可以發(fā)現(xiàn)，無論是大西洋鮭或是虹鱒都表達(dá)ACE2[2]。

　　但多項(xiàng)證據(jù)指向魚類的ACE2并不能和新冠病毒的S蛋白有效結(jié)合，以最近的6月12日倫敦大學(xué)學(xué)院的研究為例[3]，作者模擬了215種脊椎動(dòng)物的ACE2與S蛋白復(fù)合體，通過和人ACE2與S蛋白復(fù)合體相比，計(jì)算突變導(dǎo)致的能量變化，從而以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)預(yù)測(cè)物種對(duì)新冠病毒的易感性，結(jié)果表明魚類和鳥類相對(duì)最不易感。

圖2. 關(guān)鍵氨基酸殘基變化后的格蘭瑟姆分?jǐn)?shù)?；疑鞟CE2，格蘭瑟姆分?jǐn)?shù)越低表明物種間距離越近。圖源：參考文獻(xiàn)[3]

　　最近一項(xiàng)研究分析了294種脊椎動(dòng)物的ACE2序列[4]，其中包括68種魚類。這些物種的ACE2長(zhǎng)度從344個(gè)氨基酸到861個(gè)氨基酸不等，基于已有的人ACE2與S蛋白的復(fù)合體結(jié)構(gòu)和結(jié)合所需的5種關(guān)鍵氨基酸，最終只篩選出80個(gè)與S蛋白具有潛在結(jié)合能力的同源ACE2，全部為哺乳動(dòng)物類。進(jìn)一步選取48個(gè)代表性物種進(jìn)行功能分析測(cè)定，最終有44種哺乳動(dòng)物的ACE2可以與新冠病毒的S蛋白結(jié)合，但該研究只停留在細(xì)胞層面，仍不能充分反映體內(nèi)復(fù)雜的生物學(xué)過程。

圖3. 基于結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵氨基酸篩選同源ACE2 。| 圖源：參考文獻(xiàn)[4]

　　而魚類的ACE2與人ACE2相差甚遠(yuǎn)，由于關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)不同，不能有效形成氫鍵和鹽橋。雖然缺少直接實(shí)驗(yàn)證據(jù)，但普遍認(rèn)為魚類不會(huì)感染新冠病毒。目前為止，世界上還沒有發(fā)現(xiàn)一種人類與魚類共患的病毒疾病。

　　那么，切割三文魚的案板中為什么會(huì)檢測(cè)病毒？

　　全基因組測(cè)序顯示，北京新發(fā)地的病毒與歐洲流行的病毒株相近[5]，因此極大可能來自歐洲，而我國的三文魚或其他海鮮產(chǎn)品大多從歐洲進(jìn)口，經(jīng)冷鏈運(yùn)輸至批發(fā)市場(chǎng)。不幸的是，病毒在低溫下存活的時(shí)間更長(zhǎng)，所以很可能是歐洲的三文魚或其他海鮮產(chǎn)品沾染了新冠病毒，病毒在低溫下保持活性，隨后傳至新發(fā)地市場(chǎng)，通過直接接觸或海鮮化凍后隨液體蒸發(fā)形成氣溶膠污染環(huán)境，最終傳感染給直接或間接暴露于新發(fā)地市場(chǎng)的人群。

　　有了之前的防控經(jīng)驗(yàn)，本次相關(guān)部門反應(yīng)迅速。6月13日，豐臺(tái)區(qū)已做出了四點(diǎn)防控措施：暫時(shí)關(guān)停市場(chǎng)、擴(kuò)大流調(diào)范圍、做到應(yīng)檢盡檢、保障必需品供應(yīng)。6月14日，豐臺(tái)區(qū)花鄉(xiāng)疫情風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)已升級(jí)為高風(fēng)險(xiǎn);太平橋街道、盧溝橋街道升級(jí)為中風(fēng)險(xiǎn)地區(qū);大興區(qū)和西城區(qū)的部分街道也升級(jí)為中風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)。我們認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)盡早確定傳染源，加大力度排查密切接觸者，避免二次傳播。

　　新冠病毒的潛在宿主有哪些？

　　基因組遺傳學(xué)分析表明，新冠病毒與蝙蝠冠狀病毒BatCoV-ZC45、BatCoV-RmYN02和BatCoV-RaTG13的基因組核苷酸序列同一性分別為89.1%、93.3%和96.2[1, 6-7]。結(jié)合以往的SARS和MERS證據(jù)，新冠病毒的自然宿主極有可能來自蝙蝠，由于自然條件下存人與蝙蝠的生態(tài)隔離，病毒直接感染人的可能性極小，所以很可能有其他物種充當(dāng)了中間宿主。

　　目前多項(xiàng)研究表明，穿山甲冠狀病毒PCoV與新冠病毒基因組相似，尤其是PCoV-GD，其與S蛋白結(jié)合的關(guān)鍵區(qū)域幾乎相同。然而這些PCoV與新冠病毒全基因組的核苷酸同一性僅為85.5%-92.4%[8-10]。相比之下，SARS-CoV的中間宿主果子貍中分離出的冠狀病毒與SARS-CoV相似度為99.6%，而MERS-CoV中間宿主駱駝中分離出的冠狀病毒與MERS-CoV的相似度更是高達(dá)99.9%[11-12]。所以，這些研究中所檢測(cè)的穿山甲可能不是新冠病毒的中間宿主。

　　對(duì)新冠病毒的溯源研究一直在進(jìn)行當(dāng)中，監(jiān)測(cè)潛在的中間宿主也是防控的重要手段之一。目前，除了自然宿主蝙蝠以外，已經(jīng)有確定的案例或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)的宿主包括：穿山甲、倉鼠、雪貂、水貂、老虎、獅子、貓、狗以及部分猴子和人。這與研究者在細(xì)胞水平上篩選出的動(dòng)物可相互印證[4]。除此之外，還有一些牲畜(牛、羊、馬等)、動(dòng)物園或水族館的動(dòng)物(海獅、海豹、海豚等)、野生動(dòng)物(大熊貓、狐貍、松鼠、熊等)的細(xì)胞水平證據(jù)都表明它們也可能成為新冠病毒的潛在宿主，所以目前在日常生活中，仍要對(duì)與人密切接觸的動(dòng)物保持警惕，在野生動(dòng)物方面更要禁止非法貿(mào)易，以降低接觸和感染風(fēng)險(xiǎn)。

圖4. 細(xì)胞水平上不同物種對(duì)SARS-CoV-2的易感性。| 圖源：參考文獻(xiàn)[4]

　　雖然當(dāng)今的科學(xué)技術(shù)有了迅猛發(fā)展，但病毒溯源仍是一個(gè)漫長(zhǎng)的過程，監(jiān)測(cè)中間宿主在短期內(nèi)也不會(huì)停歇，希望研究人員可以一直秉持科學(xué)精神，打好這場(chǎng)持久戰(zhàn)。

　　參考文獻(xiàn)

　　[1] Zhou P., et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020 Mar;579(7798):270-273.

　　[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/59272/ortholog

　　[3] Lam SD., et al. SARS-CoV-2 spike protein predicted to form complexes with host receptor protein orthologues from a broad range of mammals. bioRxiv. Posted June 12, 2020.

　　[4] Liu Y., et al. Functional and Genetic Analysis of Viral Receptor ACE2 Orthologs Reveals a Broad Potential Host Range of SARS-CoV-2. bioRxiv. Posted May 03, 2020.

　　[5] https://www.guancha.cn/politics/2020_06_14_554116.shtml

　　[6] Wu F., et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature. 2020 Mar;579(7798):265-269.

　　[7] Zhou H., et al. A novel bat coronavirus reveals natural insertions at the S1/S2 cleavage site of the Spike protein and a possible recombinant origin of HCoV-19. bioRxiv. Posted March 05, 2020.

　　[8] Zhang T., et al. Probable Pangolin Origin of SARS-CoV-2 Associated with the COVID-19 Outbreak. Curr Biol. 2020 Apr 6;30(7):1346-1351.e2.

　　[9] Xiao K., et al. Isolation and Characterization of 2019-nCoV-like Coronavirus from Malayan Pangolins. bioRxiv. Posted February 20, 2020.

　　[10] Lam TT., et al. Identifying SARS-CoV-2 related coronaviruses in Malayan pangolins. Nature. 2020 Mar 26.

　　[11] Guan Y., et al. Isolation and characterization of viruses related to the SARS coronavirus from animals in southern China. Science. 2003 Oct 10;302(5643):276-8.

　　[12] Hemida MG., et al. MERS coronavirus in dromedary camel herd, Saudi Arabia. Emerg Infect Dis. 2014 Jul;20(7):1231-4.

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