腫瘤細(xì)胞，你已經(jīng)被鎖定了

腫瘤細(xì)胞，你已經(jīng)被鎖定了：

腫瘤這東西真是“博古通今”

人類癌癥歷史可追溯到古埃及時期，埃及古書中清楚記錄了人類患有的“腫瘤”。公元前四世紀(jì)，胃癌和子宮癌已有文字記載。在古希臘，希波克拉底首先用“癌”表示有擴(kuò)散、危害生命的腫瘤,用“瘤”來表示良性腫瘤、痔瘡潰瘍等。我國醫(yī)學(xué)關(guān)于腫瘤的最早記載，見于殷墟出土的3500年前的甲骨文，并有“瘤字。[2]其后在我國現(xiàn)存最早的醫(yī)書《內(nèi)經(jīng)》中介紹了瘤的分類。隋代巢元方《諸病源候論》中記載的“癥疲”、“食噎”、“胃反”、“癭瘤”都包含有腫瘤的意思。唐代孫思邈《千金要方》與王燾《外臺秘要》二書中尚有治瘤方藥的記載。公元1117年宋代重校的《圣濟(jì)總錄》一書中進(jìn)一步闡述:“瘤之為義，留滯不去也。氣血流行不失其常,則形體和平,無或余贅及郁結(jié)壅塞，則乘虛投隙，瘤所以生”。宋代東軒居士《衛(wèi)濟(jì)寶書》(公元1171年)中，第一次使用了“癌”字，當(dāng)時的“癌”僅指癰疽一類疾病,若論現(xiàn)代所說的“癌”則稱以“巖”，如“乳巖”即“乳癌”。至明代以后才開始用“癌”來代表惡性腫瘤。

腫瘤包括良性腫瘤與惡性腫瘤，后者則是我們常說的“癌癥”。

良性腫瘤與惡性腫瘤的區(qū)別

項目　　良性腫瘤　　惡性腫瘤

生長方式　　膨脹性生長，邊界清楚，大多有包膜形成。　　浸潤性，破壞性生長，邊界不清，無包膜形成。

生長速度　　生長緩慢?！　∫话闵L迅速，多呈顯著的無休性，常有壞死潰爛。

復(fù)發(fā)　　手術(shù)后常不復(fù)發(fā)。　　手術(shù)后較易復(fù)發(fā)。

轉(zhuǎn)移　　不發(fā)生轉(zhuǎn)移。　　可經(jīng)淋巴道，血道等轉(zhuǎn)移至身體其它部位。

分化程度與組織結(jié)構(gòu)　　瘤細(xì)胞分化形態(tài)與正常組織相近似。　　瘤細(xì)胞分化程度不一致，常呈不同程度的間變，組織結(jié)構(gòu)與原來的正常組織不同。

對人體的影響　　主要為局部壓迫作用，一般說影響小(在某些特殊部位時，壓迫重要器官，影響其功能，遂造成嚴(yán)重后果)。此外，某些內(nèi)分泌器官的腫瘤可以引起機(jī)能亢進(jìn)。　　除局部壓迫作用外，常破壞和浸潤?quán)徑鞴伲M織，引起壞死潰破，出血，感染以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或引起惡病質(zhì)，對生命危害很大。

和惡性腫瘤“斗智斗勇”

惡性腫瘤治療的三大支柱是手術(shù)、放射治療和化學(xué)藥物治療。手術(shù)在《內(nèi)經(jīng)》中有“急斬之”的記載，在《晉書》中有“使醫(yī)割之”的記述。我國在19世紀(jì)前就有手術(shù)麻醉和食管癌的尸體解剖報告。西方國家在19世紀(jì)初也開展了手術(shù)治癌工作，20世紀(jì)已經(jīng)能夠手術(shù)切除常見的各種腫瘤。放射治療起始于19世紀(jì)，發(fā)展于20世紀(jì)，目前仍為治療惡性腫瘤的主要支柱。化學(xué)藥物治癌的歷史較長，我國古代就用“砒霜”、“雄黃”、“輕粉”等藥物治療癌癥，1865年西方國家也開始用砷劑治療白血病。1941年用性激素治療激素依賴性腫瘤，1945年用氮芥治療癌癥,1948年開始使用抗代謝類藥物治療白血病與其他惡性腫瘤。至于免疫治療的創(chuàng)始人，要數(shù)Coley，1893年年他用細(xì)菌制成Coley毒素治療惡性腫瘤，近10年來,使用生物反應(yīng)修飾劑(BRM)進(jìn)行腫瘤的生物學(xué)治療,也是靶向治療的主要手段，已被人們公認(rèn)為是惡性腫瘤的第四種治療手段。[4]

靶向治療的大舞臺

“靶向技術(shù)”是針對目標(biāo)不明確的、全身的、無特異性的腫瘤治療手段提出的新的術(shù)語，其含意是：將診斷或治療藥物或手段用某種載體系統(tǒng)和(或)導(dǎo)向機(jī)制使之僅僅在腫瘤局部發(fā)揮作用。從本質(zhì)說這并不是新概念。醫(yī)學(xué)對抗威脅人類生命的惡性腫瘤的過程(這里暫且不包括預(yù)防)就像一場對付敵人的戰(zhàn)斗，首先要發(fā)現(xiàn)敵人，然后消滅之，在消滅敵人的過程中還必須避免傷及無辜。靶向技術(shù)正是遵循著這個原則在向更深層次發(fā)展。[5]

1、腫瘤藥物靶向治療技術(shù)

全身化療是治療腫瘤的重要手段之一，近50年取得重大進(jìn)展。但是，因為現(xiàn)有的化療藥物對目標(biāo)的選擇性不高，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，也會對體內(nèi)其他正常組織和細(xì)胞造成損害，可造成患者惡心、食欲下降、骨髓抑制、脫發(fā)等毒副作用。因此，尋求腫瘤的靶向化學(xué)治療，一直是科學(xué)家孜孜以求的目標(biāo)。

理想的化療方法是藥物在腫瘤局部呈特異性分布，作用時間長(即化療的效果主要取決于腫瘤局部藥物濃度和作用時間的乘積，藥物曲線下面積AUC=濃度C×?xí)r間T)，有效殺滅瘤細(xì)胞，且對正常組織的毒副作用小，控緩釋藥物化療則可基本滿足這一要求。腫瘤部位一次植入產(chǎn)生的AUC約為靜滴的20~500倍。作為低副作用的緩釋治療，局部化療與全身治療比較，提高了藥物的局部濃度，區(qū)域反應(yīng)更高，而全身副反應(yīng)很低，易于患者接受，大大拓寬了化療的指征，有望在不增加全身不良反應(yīng)的同時，降低局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，縮小手術(shù)切除范圍，從而提高患者的生活質(zhì)量，延長病人的生存期。

2、誘導(dǎo)分化療法

這個世界并非非黑即白，敵人也能變成朋友。這好比新時代的思政教育，只要對癥下藥，就能“感化”變得失控的細(xì)胞。20世紀(jì)70年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酸腺苷的衍生物能在體外使某種肉瘤及神經(jīng)母細(xì)胞瘤的一些惡性表型逆轉(zhuǎn)，二甲基亞砜可使Friend紅白血病誘導(dǎo)分化，說明惡性腫瘤細(xì)胞有再分化的可能。隨后Sachs發(fā)現(xiàn)在某些能夠抑制增殖和誘導(dǎo)分化的物質(zhì)作用下，鼠白血病細(xì)胞系的分化受阻有時是可逆的。因此，他最早提出了分化治療的概念。隨后，許多學(xué)者致力于誘導(dǎo)分化研究，并且所涉及的領(lǐng)域已從血液系統(tǒng)腫瘤擴(kuò)展到實體瘤如畸胎瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、黑色素細(xì)胞瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌鱗狀細(xì)胞癌等。但是，大多數(shù)尚處于體外或動物實驗階段。20世紀(jì)80年代中期開始，上海血液學(xué)研究所開展的實驗研究進(jìn)入分化治療的一個重要時期。他們發(fā)現(xiàn)全反式維甲酸和三尖杉能誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞分化，能有效地體外誘導(dǎo)新鮮APL細(xì)胞分化。這一重大發(fā)現(xiàn)不僅使誘導(dǎo)分化療法治療惡性腫瘤成為事實，而且也為針對腫瘤特異性標(biāo)志分子為目標(biāo)的“靶向”治療提供了范例。

3、以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡為目標(biāo)的基因治療

人是靠信念活著的，在警局的審訊室里，我們通過打破犯人的心理防線來獲取信息。面對險惡的腫瘤細(xì)胞，我們只好給與它們“凋謝”的暗示，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)入凋亡活化基因或滅活凋亡抑制基因。

最引人注目的是p53基因，在細(xì)胞增殖和凋亡調(diào)控中具有重要作用,多數(shù)惡性腫瘤均有p53基因異常表達(dá)，p53是最受人們重視的候選基因之一。Roth等根據(jù)wtp53基因轉(zhuǎn)染研究結(jié)果，提出了NSCLC的綜合治療方案(wtp53+順鉑)。其次，許多研究已經(jīng)顯示凋亡誘導(dǎo)基因Bcl-Xs的抗腫瘤效果:可以誘導(dǎo)乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞凋亡，增加腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性。Sakakura報道Bax基因的體內(nèi)轉(zhuǎn)染雖不影響乳腺癌細(xì)胞活力，但明顯增加化療與放療的凋亡誘導(dǎo)活性。近來，人們還發(fā)現(xiàn)體內(nèi)外Caspase-1可誘導(dǎo)多數(shù)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡。

4、放射治療

腫瘤放射治療的基本原則：一、照射范圍應(yīng)包括腫瘤。二、要達(dá)到基本消滅腫瘤的目的。三、保護(hù)鄰近正常組織和器官。四、保護(hù)全身情況及神經(jīng)狀態(tài)良好。[6]

按照對病人實施照射的方式及技術(shù)特點，這些放射源以3種方式進(jìn)行治療:“遠(yuǎn)程攻擊”①放射源位于體外一定距離，射線集中照射人體某一部位，稱體外遠(yuǎn)距離照射teletherapy，簡稱外照射;“近身肉搏”②將密封的放射源直接放入治療的組織內(nèi)或人體天然的管腔內(nèi)如鼻咽腔、食管、支氣管、宮頸等部位進(jìn)行照射稱近距離照射(brachythenapy)或腔內(nèi)治療或組織間放療;“秘密潛入”③利用不同組織器官選擇性地吸收某種同位素，將該種同位素經(jīng)口服或靜脈注入人體內(nèi)進(jìn)行治療，稱放射性核素治療(radionuclide therapy)或內(nèi)用同位素治療。如131I治療甲狀腺癌;32P治療癌性胸腔積液等。遠(yuǎn)距離照射和近距離照射是臨床上最常用的兩種照射方法。

5、介入治療

介入放射學(xué)(interventional radiology)是以影像診斷為基礎(chǔ)，利用導(dǎo)管技術(shù)，以臨床治療為目的的新技術(shù);是在影像系統(tǒng)的監(jiān)視下,利用導(dǎo)管或經(jīng)皮穿刺活檢，對取得組織學(xué)、生物化學(xué)、細(xì)菌學(xué)等標(biāo)本進(jìn)行檢測，以達(dá)到明確診斷的新技術(shù)。相當(dāng)于派出狙擊手，先弄清敵軍性質(zhì)，再迅速開展殲滅。經(jīng)皮經(jīng)腔灌注治療術(shù)和經(jīng)皮經(jīng)腔栓塞術(shù)是經(jīng)皮直接穿刺血管，將特制的導(dǎo)管插入靶血管后灌注藥物對局部病變進(jìn)行治療,或者經(jīng)導(dǎo)管注射栓塞劑將靶血管栓塞。近年來新的導(dǎo)管、導(dǎo)絲的問世，如微導(dǎo)管(導(dǎo)管外徑小于1mm)和微導(dǎo)絲的應(yīng)用使選擇性和超選擇性動脈插管變得容易而準(zhǔn)確，灌注和栓塞更具有針對性病人更易于接受。植入式藥泵灌注系統(tǒng)(implantable port system)是采用經(jīng)皮經(jīng)腔穿刺插管后將導(dǎo)管留置于靶血管內(nèi)，導(dǎo)管外端與埋置于皮下之藥泵(port)相連，穿刺藥泵即可進(jìn)行靶血管灌注和栓塞，從而避免了反復(fù)穿刺插管，使腫瘤的介入治療變得更加簡便，同時也為周期性、規(guī)律性用藥打下了基礎(chǔ)。

6、腫瘤冷凍消融治療

運用低溫技術(shù)治療疾病已有4000多年的歷史，當(dāng)時古希臘人用冰治療皮膚病。直至1845年Faraday才用冰和鹽水冷凍治療腫瘤。1895年，德國的Linde和英國的Hampson開始將Joule-Thomson定律用于生產(chǎn)冷凍液化劑，進(jìn)行消融治療。1907年P(guān)ussey第一次將固體CO2運用于治療過程，從而開始出現(xiàn)了“冷凍治療學(xué)”的概念。1961年Cooper開始用液氮作為冷凍劑治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。1968年，超低溫手術(shù)成功地應(yīng)用于前列腺癌、肝癌等的治療。早期的冷媒主要是液氮，1998年美國一種新型以氬氣做冷媒、氦氣做熱媒的介入治療設(shè)備一氬氦超導(dǎo)靶向手術(shù)系統(tǒng)(Endocare Cryocare System，簡稱氬氦刀)通過美國FDA、歐盟等國的認(rèn)證并進(jìn)人醫(yī)療市場，極大地促進(jìn)了腫瘤低溫醫(yī)學(xué)的發(fā)展，使微創(chuàng)冷凍外科技術(shù)發(fā)生了革命性的進(jìn)步。

7、電化學(xué)治療法

在反恐查案中警察用的電擊棒就是這樣的啦!電化學(xué)治療系將特制的電極針按照特定的規(guī)律，插布于腫瘤組織的中央及其周圍，然后連接特制的腫瘤治療儀通電，形成生物閉合電場，產(chǎn)生局部電生物化學(xué)反應(yīng)，改變癌細(xì)胞的增殖和生存環(huán)境，進(jìn)而殺滅癌細(xì)胞。

實驗研究證明，在電化學(xué)治療的病變部位，正極釋放出質(zhì)子，H+在電場的作用下遷移、擴(kuò)散使pH值下降到1。處于酸性環(huán)境，使蛋白沉淀，產(chǎn)生酸性氯化血紅蛋白，使組織變黑。在電場作用下，帶有剩余電荷的大小分子在電場中轉(zhuǎn)移，不帶電的分子在閉合電路中運動。這樣，造成正極脫水，負(fù)極水腫，血管收縮，微循環(huán)障礙，使電化區(qū)組織內(nèi)水、電介質(zhì)、酸、堿以及酶系統(tǒng)發(fā)生巨大變化，造成腫瘤組織細(xì)胞失去正常的生存條件。在強(qiáng)酸性的正極區(qū)域內(nèi)，腫瘤組織細(xì)胞失去活力，散亂在周圍組織中的腫瘤島受到破壞。在電化學(xué)治療中，正極pH8~10min即下降到2~1，負(fù)極區(qū)上升到12~14。

城中之人，如何解困

既來之，則安之。中國古話說的不無道理。心安以后才能將損失降到最小，樂觀生活下去。長期臨床觀察中，我們發(fā)現(xiàn)中國癌癥患者的最大問題，是對癌的恐懼及誤解，深層次則是對死的懼怕、茫然、極度焦慮及失助無措等。這只能借助治療性教育。治癌先治心，這既是我們對癌癥患者的認(rèn)識，也依然是中國癌癥生存者的核心問題之一[7]。

[1]王緒, 張敬川, 朱廣迎. 腫瘤學(xué)基礎(chǔ)與治療總論[M]. 第二軍醫(yī)大學(xué)出版社, 2001.第一頁

[2]張立峰. 我國歷史上關(guān)于腫瘤的記載[J]. 抗癌之窗, 2013(5).

[3]楊凱艷. 腫瘤與癌癥是一回事嗎[J]. 醫(yī)藥與保健, 2007, 15(005):63-63.

[4]趙景芳. 精神因素與癌[M]. 中國中醫(yī)藥出版社, 1991.第2-5頁

[5]王洪武. 現(xiàn)代腫瘤靶向治療技術(shù)[M]. 中國醫(yī)藥科技出版社, 2004.

[6]許昌韶. 腫瘤放射治療學(xué)[M]. 人民衛(wèi)生出版社, 1995.

[7] 何裕民. 癌癥生存者"中國化"管理模式芻議[J]. 醫(yī)學(xué)與哲學(xué), 2017(16).

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