同樣的藥,為什么對(duì)他有效卻對(duì)你沒效果,可能得問腸道菌群:
人生病時(shí),吃藥就是我們緩解與治療病痛最常選擇的手段。但有時(shí)我們會(huì)發(fā)現(xiàn),對(duì)別人有效的藥物對(duì)自己似乎沒有什么療效。醫(yī)生常常會(huì)這樣解釋:“每個(gè)人的個(gè)體情況不同,藥物療效會(huì)有差別”。
那么,個(gè)體情況不同究竟是指什么?到底為什么會(huì)出現(xiàn)這種現(xiàn)象呢?
越來越多的研究發(fā)現(xiàn),藥物是否有效,或許與我們的腸道微生物有關(guān)。小小的微生物真的有如此大的能耐?下面就讓我們一起了解一下神奇的腸道微生物。
認(rèn)識(shí)腸道微生物
腸道微生物是指棲息寄居在人類腸道內(nèi)的微生物群落的總稱。腸道是一個(gè)多元化的充滿活力的微生態(tài)系統(tǒng),數(shù)以億計(jì)的微生物互相依存、互相制約,在質(zhì)和量上形成一種生態(tài)平衡,是人體內(nèi)最重要的一種外環(huán)境。腸道微生物種類豐富,據(jù)推測(cè)有1000余種,其中,約90%屬于擬桿菌門和厚壁菌門。不僅如此,腸道微生物的數(shù)量也十分巨大,成年人的腸道微生物數(shù)量約為100萬億,超過人體體細(xì)胞的10倍左右。成年人腸道微生物的質(zhì)量約為1.2-1.5千克,接近人體肝臟的質(zhì)量。
需要注意的是,每個(gè)人的腸道微生物菌群都是獨(dú)一無二的,即使是同卵雙胞胎也各不相同。這是因?yàn)?,腸道微生物的組成、種類、數(shù)量及其穩(wěn)定性受多種因素影響,包括遺傳基因、分娩方式、性別、飲食結(jié)構(gòu)、生活環(huán)境、身體健康狀況等。胎兒在子宮內(nèi)時(shí),處于相對(duì)少菌或無菌狀態(tài)。出生后,與外界接觸幾小時(shí)就會(huì)有細(xì)菌定植于腸道,糞便中也會(huì)出現(xiàn)腸桿菌和腸球菌。24-48小時(shí)后,糞便中逐漸出現(xiàn)雙歧桿菌、類桿菌等多種微生物。隨著嬰兒月份增大,各種微生物菌群、數(shù)量逐漸增多,成年后最終形成一個(gè)復(fù)雜而穩(wěn)定的微生態(tài)系統(tǒng)。
健康成年人的腸道微生物菌群的種類、數(shù)量相對(duì)恒定。隨著年齡的增大,腸道微生態(tài)穩(wěn)定性也會(huì)逐漸變差,這也是老年人易患各種疾病的原因之一。
種類豐富、數(shù)量巨大的腸道微生物為人體機(jī)能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)提供了保障,那么,它是如何影響藥物的療效的呢?
藥物是否有效,腸道微生物有發(fā)言權(quán)!
腸道是人體主要的消化吸收?qǐng)鏊?,也是最大的排毒免疫器官,在維持人體免疫防御中發(fā)揮著重要的作用,腸道內(nèi)豐富的微生物群也會(huì)影響腸道發(fā)揮作用。
首先,腸道微生物能提前代謝掉藥物,讓藥物不能到達(dá)“目的地”。
研究發(fā)現(xiàn),腸道微生物能夠代謝掉治療帕金森的藥物。帕金森病與大腦中多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞變性死亡有關(guān),大多帕金森病與神經(jīng)系統(tǒng)老化相關(guān)。
目前,治療帕金森病的主要藥物是左旋多巴(L-dopa)。左旋多巴在經(jīng)小腸吸收后會(huì)進(jìn)入血液,之后透過血腦屏障進(jìn)入大腦,在腦內(nèi)L-酪氨酸脫羧酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?,發(fā)揮多巴胺替代治療的效果,從而緩解相應(yīng)的癥狀。
但在臨床研究發(fā)現(xiàn),左旋多巴對(duì)部分患者并沒有展現(xiàn)出明顯療效。在多數(shù)患者體內(nèi),有1%~5% 藥物能夠真正送達(dá)大腦起作用,部分患者在服用藥物后,左旋多巴都未能進(jìn)入大腦,藥物在腸道內(nèi)就被代謝為多巴胺,而在腦外的多巴胺可能引發(fā)嚴(yán)重的胃腸道窘迫、心律失常等副作用,不僅導(dǎo)致藥物完全失效,甚至對(duì)人體帶來危險(xiǎn)。
加州大學(xué)舊金山分校科研團(tuán)隊(duì)通過研究腸道微生物與左旋多巴藥效的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)藥物失效的患者腸道中糞腸球菌(Enterococcus faecalis)豐度明顯高于有療效患者。這類糞腸球菌能產(chǎn)生一種脫羧酶,可將左旋多巴脫羧生成多巴胺,新生成的多巴胺又被降解為更小分子,最終將左旋多巴完全代謝掉。當(dāng)用抗生素殺滅糞腸球菌后,可明顯改善左旋多巴對(duì)患者的療效??梢?,患者的腸道微生物影響著左旋多巴的療效。
其次,腸道微生物可能讓藥物喪失活力,沒法“使力”
吉西他濱(Gemcitabine)是一種胞嘧啶衍生物,化學(xué)名稱為2,2′-雙氟胞嘧啶核苷,是一種細(xì)胞周期特異性代謝類抗腫瘤藥物,吉西他濱的活性代謝物吉西他濱二磷酸(dFdCDP)和吉西他濱三磷酸(dFdCTP)能摻入到腫瘤細(xì)胞的DNA分子中,阻止DNA復(fù)制,從而阻止腫瘤細(xì)胞增殖。臨床上用于治療胰腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等惡性實(shí)體瘤。
芝加哥大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),如果患者腸道中存在γ-變形菌(大腸桿菌、沙雷氏菌、克雷伯氏菌等革蘭氏陰性菌),吉西他濱的治療效果就非常不好。深入的研究發(fā)現(xiàn),這些γ-變形菌能產(chǎn)生一種活性酶,在腸道中將吉西他濱轉(zhuǎn)變?yōu)榉腔钚孕问?,?dǎo)致藥物失效。而當(dāng)給患者服用殺滅γ-變形菌的藥物后,治療效果會(huì)得到改善。
此外,腸道微生物還會(huì)影響癌癥患者的免疫療法。
免疫療法,即通過藥物增強(qiáng)患者自身的免疫能力來消滅腫瘤細(xì)胞,PD-1/PD-L1抗體藥就是其中一種。免疫細(xì)胞上有一種蛋白PD-1(programmed death 1,程序死亡分子1),腫瘤細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的配體分子,即PD-L1(programmed death Ligand 1,細(xì)胞程序死亡配體1),這兩種分子相互結(jié)合后產(chǎn)生一種分子信號(hào),該信號(hào)會(huì)降低免疫細(xì)胞的活性,從而減弱免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊。腫瘤就是利用這種方式隱蔽自己,得以生存。
因此,如果能想辦法阻斷PD-1與PD-L1之間的結(jié)合,就能避免它們結(jié)合后對(duì)免疫細(xì)胞的影響,這就是PD-1/PD-L1抗體藥的作用。這些抗體藥能夠與免疫細(xì)胞的PD-1蛋白或腫瘤細(xì)胞的PD-L1分子結(jié)合,從而使PD-1無法與PD-L1結(jié)合,這就有效阻斷了腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的“蒙蔽”,使免疫細(xì)胞保持活性,殺滅腫瘤細(xì)胞。
圖片來源:Michael Konomos/埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院
PD-1/PD-L1抗體藥為腫瘤治療帶來了前所未有的變化,但臨床治療中,PD-1/PD-L1抗體免疫療法對(duì)25%的患者有明顯療效。美國MD安德森癌癥中心研究團(tuán)隊(duì)揭秘了其中原因,他們發(fā)現(xiàn),腫瘤患者的腸道菌群組成和PD-1/PD-L1抗體免疫療法的效果之間存在顯著關(guān)聯(lián)。通過分析79名黑色素瘤患者的腸道菌群構(gòu)成,研究人員發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1抗體療法響應(yīng)較好的患者腸道菌群中,長雙歧桿菌、糞腸球菌和產(chǎn)氣柯林斯菌等菌種的豐度較高,這些菌群可激活免疫系統(tǒng),助力藥物發(fā)揮作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),若給患黑色素瘤的無菌小鼠移植這些患者的糞菌,可明顯增強(qiáng)PD-1/PD-L1抗體的療效,提高免疫細(xì)胞的應(yīng)答,改善小鼠腫瘤的控制。
圖片來源:圖蟲創(chuàng)意
每個(gè)人的腸道微生物菌群存在差異,通過研究藥物和腸道微生物之間的相互作用,分析藥物的毒性和療效,對(duì)癥對(duì)人用藥,才能達(dá)到理想療效。目前,美國、中國、歐盟國家、日本等十幾個(gè)國家已投入巨資開展了“人類微生物組計(jì)劃”(Human Microbiome Project,HMP),目的就是繪制人體不同器官中微生物基因組圖譜,解析微生物菌群結(jié)構(gòu)變化對(duì)人類健康的影響,研制開發(fā)新型的高效、低毒藥物。相信通過更進(jìn)一步的研究,科學(xué)家們能夠揭示人體機(jī)能與腸道微生物之間的奧秘,保障人類健康。
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