動畫制作『年紀大了容易生?。俊唤】抵Rmg動畫科普

動畫制作『年紀大了容易生?。俊唤】抵Rmg動畫科普：

出品：科普中國

制作：張漢林(牛津大學(xué))

監(jiān)制：中國科學(xué)院計算機網(wǎng)絡(luò)信息中心

編輯 李娟(健康學(xué)人)

老人和年輕人戴口罩抗病毒(圖片創(chuàng)作: 王文彬)

人類的平均壽命在過去的一個多世紀內(nèi)獲得了成倍的延伸，這在很大程度上得益于現(xiàn)代醫(yī)療科技的發(fā)展。然而，隨著壽命的增長，衰老相關(guān)疾病如癌癥、神經(jīng)退行性疾病、心腦血管疾病等也逐漸成為了人類所面臨的新難題。衰老本身則是產(chǎn)生這些疾病的重要因素。

衰老會引起人的免疫系統(tǒng)的“戰(zhàn)斗”能力減弱

人體衰老伴隨著諸多系統(tǒng)功能的下降，而其背后則有著很復(fù)雜的分子機理。其中，免疫系統(tǒng)的衰老主要體現(xiàn)為細胞對感染、疫苗與體內(nèi)突變(如癌變)的反應(yīng)力下降 。例如，由流感導(dǎo)致的死亡病例中高達90%發(fā)生于65歲以上的人群中。雖然老年人是流感疫苗的主要針對人群，然而他們的身體對于疫苗的響應(yīng)效果并不理想，無法像年輕人一樣產(chǎn)生足量的保護性抗體及記憶免疫細胞 。因此，如何有效提升老年人的免疫能力是諸多科學(xué)家的研究目標。

近日，來自英國牛津大學(xué)的Katja Simon教授科研團隊在線報道了他們在免疫衰老領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)。Simon教授團隊揭示了免疫細胞衰老的重要原因，并發(fā)現(xiàn)一種天然小分子可以有效對抗免疫衰老。

新研究發(fā)現(xiàn)提升免疫系統(tǒng)新方法

Simon教授團隊給小鼠注射免疫原蛋白(抗原蛋白NP-CGG)，觀察到相比于年輕小鼠，衰老小鼠產(chǎn)生的抗體反應(yīng)十分微弱。而如果給衰老小鼠在整個實驗期間通過飲水保持攝入一種叫亞精胺的天然小分子化合物時，它們的抗體生成能力便有了數(shù)倍的提升。

衰老小鼠攝入亞精胺之后，針對疫苗的抗體反應(yīng)增強。藍色曲線為年輕成年小鼠所產(chǎn)生的抗體反應(yīng)，紅色曲線為老年小鼠，棕色曲線則為攝入亞精胺的老年小鼠。 (圖源Zhang, H.,et al. 2019)

能提升衰老免疫系統(tǒng)“戰(zhàn)斗”能力的亞精胺是什么？

亞精胺是一種廣泛存在于生物體內(nèi)的多胺類小分子代謝物，人體的多數(shù)細胞均可以利用氨基酸自行合成，也可以通過腸道從外界獲取。

亞精胺分子式。圖源：wikipedia

對于亞精胺這一生物多胺的發(fā)現(xiàn)最早可追溯到1677年。來自荷蘭的列文虎克發(fā)明顯微鏡后喜歡觀察身邊的各種物品，他有一次在觀察人體精液時發(fā)現(xiàn)其中有一種結(jié)晶，這種結(jié)晶被后人命名為精胺。20世紀初,科學(xué)家進一步鑒定出了精胺及其他包括亞精胺在內(nèi)的多種生物多胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)。事實上亞精胺廣泛存在于幾乎所有的細胞結(jié)構(gòu)中(包括真核和原核)，富含亞精胺的食物包括豆制品、蘑菇、發(fā)酵食品、小麥胚芽等。亞精胺在人體中的含量隨著年齡上升呈現(xiàn)下降趨勢，研究人員發(fā)現(xiàn)亞精胺的下降可能是促進生物體衰老的原因之一。

亞精胺是如何提升衰老個體免疫系統(tǒng)的？

Simon教授及其他團隊之前研究發(fā)現(xiàn)，亞精胺也可以有效促進衰老小鼠的T細胞免疫反應(yīng)及心臟功能，所以猜想亞精胺具有廣泛抗衰老的潛力。

機體衰老的本質(zhì)原因在于細胞的衰老，而細胞衰老的根本原因則在于細胞內(nèi)的損傷積累，這會導(dǎo)致細胞功能及細胞間通訊的紊亂。細胞在代謝過程中會隨時產(chǎn)生功能下降的受損細胞器，當它們的損傷達到一定的嚴重程度而無法修復(fù)時，細胞便需要利用溶酶體來“吞噬”這些成分，這個過程就是細胞自噬(自我吞噬)。日本科學(xué)家大隅良典也因最先在酵母中發(fā)現(xiàn)自噬過程而獲得了2016年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

自噬過程示意圖 (圖片來源：張漢林)

大隅良典Yoshinori Ohsumi. (圖片來源：Nobel Media 2016)

Simon教授團隊的研究顯示，在衰老個體的免疫細胞中，自噬過程出現(xiàn)障礙。這會導(dǎo)致細胞內(nèi)的損傷不能被及時清除，進而細胞功能下降，出現(xiàn)衰老。亞精胺可以提升衰老個體內(nèi)免疫細胞的自噬水平。而本文及之前研究顯示，細胞自噬對于免疫反應(yīng)非常關(guān)鍵，自噬缺陷的免疫細胞被激活時無法維持有長期保護功能的抗體生成或形成具有長期記憶功能的免疫細胞。因此，增強衰老個體細胞的自噬水平有助于恢復(fù)這些功能。

那么，亞精胺是如何調(diào)節(jié)細胞自噬的?Simon教授團隊利用小鼠免疫細胞和體外培養(yǎng)的細胞系進行實驗，找到了亞精胺作用的關(guān)鍵分子：eIF5A。

具體來講，在細胞內(nèi)，亞精胺可以激活控制蛋白合成的翻譯因子eIF5A，eIF5A能夠進一步輔助TFEB的合成。TFEB是一種細胞自噬蛋白，是調(diào)控自噬的重要角色。所以，缺乏亞精胺會導(dǎo)致翻譯因子eIF5A的功能下降，進而導(dǎo)致TFEB自噬蛋白的合成受阻。Simon教授團隊還發(fā)現(xiàn)這些調(diào)節(jié)自噬的蛋白表達水平在衰老小鼠體內(nèi)均有著明顯的下降，而亞精胺的攝入可以有效恢復(fù)它們的水平。

道理我懂了，可是人不是老鼠，亞精胺還有效嗎？

那么，作為很多人都關(guān)心的一個問題，亞精胺能否促進人體免疫細胞的功能恢復(fù)呢？

Simon教授團隊證實，在人體免疫細胞中，亞精胺含量也存在著隨年齡增長而下降的現(xiàn)象。與小鼠的觀察結(jié)果相似，老年人的免疫細胞中自噬活動及其相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白的表達水平都出現(xiàn)了下降，它們的抗體生產(chǎn)能力也明顯減弱。最重要的是，向體外培養(yǎng)的老年人免疫細胞中施加亞精胺，其自噬活動及產(chǎn)生抗體的能力都獲得了顯著的提升。

免疫系統(tǒng)參與調(diào)控了諸多疾病的產(chǎn)生，如感染和腫瘤，所以亞精胺可能會直接運用到對這些疾病的預(yù)防甚至治療過程中。鑒于細胞自噬下降參與了很多組織的衰老過程，所以亞精胺可能會成為新一代的廣譜抗衰老藥物。

事實上，奧地利已經(jīng)有公司將亞精胺作為口服保健品開始銷售。但筆者認為，若要證實亞精胺在人體中的抗衰老效果，以及測試其有效服用劑量，嚴密的臨床試驗是必不可少的環(huán)節(jié)。由于抗衰老藥物研發(fā)的主要目的在于對諸多衰老相關(guān)疾病的預(yù)防而非治療單一疾病，所以這些藥品可能需要長期被健康人所服用，因此更要格外關(guān)注它們潛在的副作用，以免對健康人體造成不必要的損害。同時，科學(xué)家應(yīng)該進一步細化研究，綜合運用衰老標記物，針對不同的人群設(shè)計特定的抗衰老“療法”，以實現(xiàn)精準疾病預(yù)防。

參考文獻：

Zhang, H., Alsaleh, G., Feltham, J., Sun, Y., Napolitano, G., Riffelmacher, T., Charles, P., Frau, L., Hublitz, P., Yu, Z., et al. (2019). Polyamines control eIF5A hypusination, TFEB translation and autophagy to reverse B cell senescence. Molecular cell.

Eisenberg, T., Abdellatif, M., Schroeder, S., Primessnig, U., Stekovic, S., Pendl, T., Harger, A., Schipke, J., Zimmermann, A., Schmidt, A., et al. (2016). Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nature medicine.

Puleston, D.J., Zhang, H., Powell, T.J., Lipina, E., Sims, S., Panse, I., Watson, A.S., Cerundolo, V., Townsend, A.R., Klenerman, P., et al. (2014). Autophagy is a critical regulator of memory CD8(+) T cell formation. eLife 3.

Bachrach, U. (2010). The early history of polyamine research. Plant physiology and biochemistry : PPB / Societe francaise de physiologie vegetale 48, 490-495.

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